העין היבשה – גורמים וטיפולים מתקדמים פרופ אור קיזרמן

העין היבשה – גורמים וטיפולים מתקדמים (נשלח ע"י ד"ר ניר ארדינסט) פרופ אור קיזרמן www.prof-or.com מנהל מרפאת קרנית ועין יבשה, מרכז רפואי ברזילי, אשקלון, OR@Prof-OR.com.

הקדמה: בשנים האחרונות מספר עבודות בחנו הבטים שונים של אטיולוגיות ופתופיזיולוגיות של העין היבשה מתוך מטרה לשפר את יכולת האבחון והטיפול במחלה.

אפידמיולוגיה: היקף שכחות העין היבשה באוכלוסיה נע בין 11-22% (1), מבוגרים ונשים מושפעים יותר. עבודה קודמת (2) הראתה כי 21.6% מתוך המבוגרים ציינו תסמיני עין יבשה. תדירות התסמינים עלתה עם הגיל ובנשים בפרט. יתרה מזאת מחלות מערכתיות כגון דלקת פרקים ואלרגיות מעלים את שכיחות התופעה. גורמים נוספים כוללים תרופות, שינויים הורמונליים או נוירולוגים והשפעות סביבתיות.

מחלות מערכתיות הגורמות לעין יבשה:

תסמונת סיוגרן (Sjogren) היא מחלה מערכתית הגורמת נזק לבלוטת הדמעות במנגנון אוטואימיוני. בקבוצת חולי סיוגרן נמצאה כמות פחותה של חלבונים בין מרכיבי הדמעות בהשוואתם לקבוצת אנשים בריאים ולחולים אחרים עם עין יבשה (3).

דלקת פרקים שגרונית היא מחלה נוספת הקשורה בעין יבשה. בהערכת שכיחות תסמיני היובש ב-9921 חולי דלקת פרקים שגרונית ו-2851 חולים ללא סממני דלקת נמצא ששכיחות העין היבשה העולה ב 10-13% לכל 10 שנות מחלה (4). במיקרוסקופיה קונפוקלית של הקרנית הודגמה ירידה בכמות שלוחות תאי העצב במקביל להתגברות פיתוליהם וכן עלייה במספר המבנים דמויי החרוז והיפר- רפלקטיביות של תאי הסטרומה (5). במחקר גנטי הראו ששחלוף C/G בבסיס בודד (בפולימורפיזם-174 ) בגן ל IL-6 ניתן ליחס למידת חומרת העין היבשה בחולי דלקת פרקים שגרונית (6).

סוכרת התגלתה כקשורה בעין יבשה. 54.3% מחולי סוכרת סוג 2 סובלים מעין יבשה בהסתמך על מדידת יציבות מסך הדמעות (TFBUT-Tear Film Break-Up Time( ו/או מבחן ע"ש שירמר(7). משך זמן המחלה ונוכחות רטינופטיה סוכרתית נקשרו באופן בולט לנוכחות עין יבשה. עבודות קודמות רמזו כי רמת אינסולין נמוכה בדוק הדמעות, עמידות לאינסולין, ורמת גלוקוז גבוהה בדם מופיעים במקביל לנוכחות עין יבשה בחולי סוכרת (8).

גורמים עיניים לעין יבשה:

עין יבשה עלולה לנבוע ממחלות עיניות שונות כגון דלקת לחמית ויראלית, אי ספיקת בלוטות מיבומיאן, חבישת עדשות מגע, חסימת תעלת הדמעות, שינויים נוירולוגיים, כוויה כימית ועוד מצבים בהם משתנה הרכב מסך הדמעות ו/או קצב המצמוץ. חלק ניכר מחולי הגלאקומה מציגים תסמינים וסימנים קליניים המתאימים לעין יבשה כפי הנראה עקב שימוש בתרופות אנטיגלאוקומטיות.

שימוש בעדשות מגע ידוע כגורם לעין יבשה. אחת הסיבות היא קצב התאדות דמעות מהיר יותר משטח פני עדשת המגע בהשווה לקרנית הטבעית. כמו כן השפעת החומרים מהם בנויה עדשת המגע עלולים לגרום תסמיני עין יבשה ותחושת אי נוחות.

הקרנית היא המבנה החיצוני המעוצבב ביותר בגוף האדם. תאי עצב אלו משפיעים על סיכוך שטח פני העין ע"י השפעה עצבית על קצב המצמוץ ובכמות יצור הדמעות. פעולה ניתוחית כגון תיקון רפרקציה, עלולה לשבש מערכת משוב זו ובכך לגרום לעין יבשה. העבודה גדולה (9) אשר בחנה השפעת ניתוח מסוג LASIK לטווח הארוך הדגימה כי חולים בעלי מבחן שירמר נמוך מהרגיל טרם הניתוח הם בעלי נטייה לפתח עין יבשה כרונית לאחריו. היכולת לצפות בצורה טובה יותר את הסיכוי ליובש בתר ניתוחי מאפשרת לרופא המטפל לנסות ולשפר את סיכוך העין עוד בטרם הניתוח. ניתן אולי לצמצם את התופעה ע"י חיתוך פלאפים דקים יותר בניתוח ה LASIK.

אנטומיה ופיזיולוגיה:

דוק הדמעות הטבעי: מסך הדמעות האנושי הוא בעל תפקיד מרכזי בשמירה על צלילות אופטית, סיכוך, הזנה והגנת העין. מרכיבי מסך הדמעות, מוצין, מים, ושומן פועלים במשותף בכדי לספק תנאים אלו. שינוי באיכות או כמות מסך הדמעות עלול לשבש הומיאוסטזיס רגיש זה.

שומני דוק הדמעות המופרשים מבלטות מיבומיאן מהווים חוצץ בין המוצין והמים לבין הסביבה החיצונית. שינוי בהרכבם או בכמותם עלול להשפיע על קצב התאדות הדמעות. לאחר בדיקת הפרשת בלוטת מיבומיאן והרכב הדמעות מחקרים הראו כי מקור שומני דוק הדמעות אינו בבלוטות מיבומיאן בלבד אלה ממספר מקורות נוספים כגון הלחמית, קרנית ובלוטת הדמעות (10). כמו כן, התחדדה הבנת היחסים בין חלבוני הדמעות לבין שומני בלוטות מיבומיאן (11).

שינויים על פני היממה:

שיפור יכולות ההדמיה באמצעות OCT מאפשר למדוד לאורך יממה את השינויים המתחוללים באגני הדמעות העליון והתחתון אצל חולי עין יבשה לעומת בריאים (12).

פתופיזיולוגיה:

בעין יבשה מתחוללים שינויים במבנה דוק הדמעות, אולם המנגנון לכך אינו ברור לחלוטין. שינויים במרכיבי דוק הדמעות עלולים לערער את יציבותו ובכך לגרום לתסמינים וסימנים קליניים של עין יבשה.

תת-יצור של מוצין MUC-16 (membrane- associated mucin) נקשר ביצור יתר של ציטוקינים דלקתיים מסוג IL-1α ו IL-1b בתאי אפיתל (13). ממצאים אלו ממחישים את חשיבות וויסות המוצין בעין יבשה. תפקיד ה-IL-1 בפתוגנזה של עין יבשה נחקר ע"י בחינת תגובה בעכברים   חסרי קולטן IL-1   בתנאי יובש קיצוניים. תוצאות הצביעו על הבדל בביטוי ציטוקין ודפנסין ובכך נתמכת ההיפוטזה על מעורבות IL-1 בתגובה הדלקתית של פני שטח העין (14).

בלוטות מיבומיאן בעלות תפקוד לקוי גורמות למספר פתולוגיות שונות. בחולים בעלי אי ספיקת הבלוטה נצפתה הפרשה פחותה של חומצות שומן רוויות והפרשה מוגברת של חומצות שומן מסועפות שרשרת בהשוואה לבריאים וחולים אחרים עם עין יבשה.

עפעפיים ומצמוץ: פעולת המצמוץ מורחת באופן מתמשך את דוק הדמעות על שטח פני העין ובכך מפזרת מרכיבי דמעות טריים ובו זמנית מפנה חומרי פסולת כלפי המניסקוס התחתון. קצב המצמוץ ידוע כמשתנה בין אנשים שונים ובסוגי פעיליות שונות. מספר רב של מרכיבים נוירולוגיים, מכאניים, ואנטומיים חיוניים לפעולת המצמוץ. תפקידו ואופן תנועתו של העפעף העליון שונים בתכלית מהעפעף התחתון: העפעף העליון נע בצורה אנכית ותפקידו לפנות פסולת ולחדש את דוק הדמעות עם כל מצמוץ. העפעף התחתון נע אנכית באופן מינימלי עם עיקר התנועה בצורה אופקית למטרת סיוע פינוי הדמעות לפונקטום התחתון. מידת תנועת המצמוץ מושפעת ממשימות ויזואליות שונות ובכך משפיעה על דינמיקת TFBUT באנשים הסובלים מעין יבשה (15).

אבחון:

OPI (Ocular Protection Index ) הוא מדד הממזג בין TFBUT וקצב המצמוץ לכדי מדידת רמת ההגנה המושגת ע"י דוק הדמעות בין מצמוץ למצמוץ. ה OPI מחושב ע"י חילוק TFBUT (בשניות) בפער הזמן בין מצמוצים (מספר השניות בין מצמוצים). מדד זה משמש במבחנים קליניים וניסויים שונים (16). מכיוון שהתסמינים והסימנים של עין יבשה שונים מחולה לחולה ואף משתנים לאורך זמן אין לאמוד חומרה ע"י אחד הנתונים בלבד אלה יש להתייחס לשילוב של כל הסימנים והתסמינים יחדיו(17). לבד מזאת, קבוצת אופטלמולוגים ואופטימטריסטים גילו כי רוב הרופאים בד"כ מתערבים בתאור התסמינים ע"י החולה כאשר מבחנים קליניים כגון TFBUT וצביעת קרנית הכי שימושיים בקביעת חומרת המחלה (18).

מדידת היחסים בין תסמינים וסימנים מסייעת בבידוד תתי קטגוריה של חולים. מחקרים אשר בחנו את יחסי תסמין – סימן בנשים בגיל הבלות הסובלות במידה בינונית מעין יבשה הדגימו אי התאמה בין חומרת התלונות לבין הממצאים הקליניים (19).

טיפול:

לאור מספר רב של סיבות ופתופיזיולוגיות, הטיפול בעין יבשה מהווה אתגר לא-מבוטל לרופא המטפל. תרופות סיכוך ללא מרשם נותרו הטיפול העיקרי. ציקלוספורין A היא התרופה היחידה המואשרת ע"י ה- FDA לצורך טיפול בעין יבשה בעיקר לחולים אשר סובלים מעין יבשה דלקתית. חסימת הפונקטומים בפקקים והחדרת שתלים תת לחמיתים מתמוססים הן אפשריות אחרות לטיפול. קיימת גם השפעת התזונה על עין יבשה. שכיחות נמוכה יותר של עין יבשה נצפתה באנשים הצורכים אומגה-3 ואומגה-6 לעומת קבוצת פלצבו (20,21). מחקרים אחרונים הראו כי צריכת חומצות שומן מסוג אומגה-6 מניבה הקלה בחולים הסובלים מעין יבשה עקב שימוש בעדשות מגע. כמו כן פרסומי עבודות פרקליניות הראו שיפור בסימני עין יבשה עם שימוש מקומי בחומצה לינולאית-α (חומצת שומן רוויה של אומגה-3) (22,23).

עתיד הטיפול בעין יבשה:

מספר תכשירים נמצאים כעת בשלבי פיתוח כגון תחליב ציקלוספורין-A קטיוני, רבמיפיד כגורם מוקוגני ותכשירי נתרן היאלורוני מייצרנים שונים.

טיפולים אחרים בעין יבשה הנמצאים תחת מחקר כוללים תכשיר דוקסיציקלין חסר אפקט אנטימיקרוביאלי אשר מדכא 9matrix metalloproteinase- ו ecabet sodium. ביפן ישנו תכשיר מוקוגני אשר משמש בטיפול בכיב פפטי וגסטריטיס כרונית אשר יכול גם לעזור בטיפול בעין יבשה . כמו כן מפותח כיום תמיסת קורטויקוסטרואידים למתן ביונטופורזה.

גילויים של מדיאטורים אינפלמטוריים חדשים כגון רזולבין (מדיאטור שומני הנוצר מאומגה-3) יכולים להביא לפיתוח תכשירים מכוונים נגדם לטיפול בעין יבשה. מוצרים נוספים בשלבי פיתוח הם אנטגוניסטים לגדילת לימפוציטים וכן דור חדש של מדכאי קלצינאורין – ווקלוספורין.

לסיכום, ביסוס הידע על מגוון הפתוגנזות והסיבות לעין יבשה חיוני לשיפור האבחון והטיפול. התקדמות הטכנולוגיה ולמידת האנטומיה והפיזיולוגיה של פני שטח העין מאפשרת הבנה טובה יותר את מנגנון וגורמי מחלת העין היבשה. יתרה על כך, טיפולים חדשניים מציגים מעבר לטיפול ממוקד לעין היבשה. זאת בנוסף לטכניקות אבחון מתוחכמות יובילו בעתיד לשיטות טיפול המותאמות אישית לכל חולה.

 

References

1. Brewitt H, Sistani F. Dry eye disease: the scale of the problem. Surv Ophthalmol 2001; 45 (Suppl 2):S199–S202.

2. Moss SE, Klein R, Klein BE. Long-term incidence of dry eye in an older population. Optom Vis Sci 2008; 85:668–674.

3. Caffery B, Joyce E, Boone A, et al. Tear lipocalin and lysozyme in Sjo¨ gren and non-Sjo¨ gren dry eye. Optom Vis Sci 2008; 85:661–667.

4. Wolfe F, Michaud K. Prevalence, risk, and risk factors for oral and ocular dryness with particular emphasis on rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008; 35:1023–1030; Epub 2008 May 15.

5. Villani E, Galimberti D, Viola F, et al. Corneal involvement in rheumatoid arthritis: an in vivo confocal study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49:560–564.

6. Polanska´ V, Sery´ O, Fojtı´k Z, Hlinomazova´ Z. The presence of dry eye syndrome and corneal complications in patients with rheumatoid arthritis and its association with -174 gene polymorphism for interleukin 6 [in Czech]. Cesk Slov Oftalmol 2008; 64:77–80.

7. Manaviat MR, Rashidi M, Afkhami-Ardekani M, Shoja MR. Prevalence of dry eye syndrome and diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients. BMC Ophthalmol 2008; 8:10.

8. Rocha EM, Cunha DA, Carneiro EM, et al. Identification of insulin in the tear film and insulin receptor and IGF-I receptor on the human ocular surface. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43:963–967.

9. Kato N, Toda I, Hori-Komai Y, et al. Five-year outcome of LASIK for myopia. Ophthalmology 2008; 115:839–844; Epub 2007 Sept 27

10. Butovich IA. On the lipid composition of human meibum and tears: comparative analysis of nonpolar lipids. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49:3779–3789; Epub 2008 May 16.

11. Butovich IA, Millar TJ, Ham BM. Understanding and analyzing meibomian lipids – a review. Curr Eye Res 2008; 33:405–420; Epub 2008 May 1.

12. Shen M, Wang J, Tao A, et al. Diurnal variation of upper and lower tear menisci. Am J Ophthalmol 2008; 145:801–806; Epub 2008 Mar 4.

13. Paulsen F, Ja¨ ger K, Worlitzsch D, et al. Regulation of MUC16 by inflammatory mediators in ocular surface epithelial cell lines. Ann Anat 2008; 190:59–70.

14. Narayanan S, Corrales RM, Farley W, et al. Interleukin-1 receptor-1-deficient mice show attenuated production of ocular surface inflammatory cytokines in experimental dry eye. Cornea 2008; 27:811–817.

15. Abelson MB, Doane MG, Ousler G. Tear film and blink dynamics. In: Albert DM, Miller JW, editors. Albert & Jakobiec’s principles and practice of ophthalmology, 3rd edition Canada: Saunders; 2008. p. 281.

16. Ousler GW 3rd, Hagberg KW, Schindelar M, et al. The Ocular Protection Index. Cornea 2008; 27:509–513.

17. Casavant J, OuslerGWIII, Wilcox Hagberg K, et al. A correlation between the signs and symptoms of dry eye and the duration of dry eye [E-abstract 4455]. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46.

18. Smith J, Nichols KK, Baldwin EK. Current patterns in the use of diagnostic tests in dry eye evaluation. Cornea 2008; 27:656–662.

19. Srinivasan S, Joyce E, Senchyna M, et al. Clinical signs and symptoms in postmenopausal females with symptoms of dry eye. Ophthalmic Physiol Opt2008; 28:365–372.

20. Miljanovic B, Trivedi KA, Dana MR, et al. Relation between dietary n-3 and n-6 fatty acids and clinically diagnosed dry eye syndrome in women. Am J Clin Nutr 2005; 82:887–893.

21. Pratt SG, Ousler GW, Schindelar M, et al. Evaluation of a novel dry eye oral supplement for the treatment of the signs and symptoms of dry eye in the controlled adverse environment [E-abstract 2047]. Invest Ophthalmol Vis Sci2005; 46.

22. Kokke KH, Morris JA, Lawrenson JG. Oral omega-6 essential fatty acid treatment in contact lens associated dry eye. Cont Lens Anterior Eye2008; 31:141–146;

23. Rashid S, Jin Y, Ecoiffier T, et al. Topical omega-3 and omega-6 fatty acids for treatment of dry eye. Arch Ophthalmol 2008; 126:219–225.